高龄冠心病术后继发房扑患者多重用药1例

[作者简介]白雪，女，硕士，主治医师；研究方向：全科医学，tel：（010）51685614，email：basicxue@163.com

[通信作者]林涛，男，医学博士后，副主任医师；研究方向：心律失常；Tel：(010)63926382；Emial：lintaothree@163.com

高龄冠心病术后继发房扑患者多重用药1例

白雪¹，公维红¹，聂颖¹，林涛²

（1.北京交通大学社区卫生服务中心，北京，100044；2.首都医科大学附属北京世纪坛医院心内科，北京，100038）   

1 病例简介

患者男性，78岁，退休工人。主因“反复胸痛3年，伴心悸2个月”于2019年11月来北京交通大学社区卫生服务中心复诊。患者3年前每于劳累及快走时出现胸骨后疼痛，为闷痛，无放射，自服“复方丹参滴丸”10粒后数分钟可自行缓解，平均3-5天发作1次。1月前无诱因胸痛逐渐发作频繁，平均每日2-3次，伴心悸、出汗，后因持续性胸痛诊断为“急性非ST段抬高型心肌梗死”，住院后行冠脉造影示LM钙化，狭窄20%；LAD近端严重钙化，开口狭窄95%；LCX钙化，开口及近端狭窄50%；RCA全程血管钙化，中段狭窄30-40%，远端分叉前狭窄70%。超声心动图提示：二尖瓣后叶脱垂；二尖瓣中-大量返流；左房增大（前后径43mm）；LVEF 76%。后行冠状动脉旁路移植术+二尖瓣尖瓣成形术。术后第二天出现心悸，心电图提示房颤、房扑交替，心室率最快为140次/分，应用阿替洛尔片12.5mg口服、盐酸胺碘酮注射液600mg泵入，降至120-130次/分，之后应用口服盐酸胺碘酮片200mg bid、阿替洛尔片18.25mg tid治疗，于术后第8天出院。出院后无心悸、气短及其他明显不适，日常生活无明显不适，坚持用药。患者自发病以来，睡眠、二便正常。

既往史：高血压病史20余年，血压最高达180/90mmHg，规律应用厄贝沙坦片0.15g qd、富马酸比索洛尔片1.25~2.5mg qd，此次住院期间停用，血压控制在130/70mmHg左右。前列腺增生20余年，未予药物治疗。发现二尖瓣后叶脱垂伴腱索断裂12年余；发现甲状腺结节10余年，目前甲状腺功能正常。青光眼术后13年。否认糖尿病、高脂血症病史。否认药物、食物过敏史。12月5日当日发生舌尖自发性出血，直径约1mm，血量小，压迫止血后约3小时止住。

个人史：无烟酒嗜好，饮食以素食为主，几乎不运动。

家族史：否认早发冠心病家族史。

查体：脉搏110次/分，血压120/70mmHg，神清，双肺呼吸音清，心界正常，心率110次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部平坦，肝脾肋下未及，双下肢不肿。

诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病，左房增大，心律失常—心房扑动，心功能I级，冠状动脉旁路移植术后；心脏瓣膜病，二尖瓣脱垂，二尖瓣关闭不全，二尖瓣成形术后；高血压病3级（很高危）；颈动脉粥样硬化；前列腺增生；甲状腺结节；青光眼术后。

辅助检查：

1. 超声心动图：术前（2019-10-10）：二尖瓣脱垂、二尖瓣中大量返流、胸部大血管未见明显异常。术后（2019-10-24）：冠状动脉旁路移植+二尖瓣成形术后，二、三尖瓣功能未见明显异常。

2. 心电图：心律失常，心房扑动（2:1传导），心率105次/分

3. 血生化（2020-1-10）：肝肾功能正常，血钾 3.94mmol/L、血钠 141.70 mmol/L、血氯105.60 mmol/L。

   （4）INR（2020-1-23）：1.96。

       （5）动态心电图（2020-1-17）：异位心律、心房扑动。共记录21小时，心跳114623次，最快心率114次/分、最慢心率69次/分、平均心率90次/分。无室早、室速及R-R长间歇。

   2 目前用药情况

   阿托伐他汀钙片20mg Qn；托拉塞米片10mg Qd，枸橼酸钾颗粒4g Tid；硫酸氢氯吡格雷片75mg Qd；华法林钠片3mg qod（单日），2.25mg qod（双日）、酒石酸美托洛尔25mg bid，盐酸胺碘酮片200mg qd。

   抗心律失常药物应用情况：患者在术后出现心房扑动，先后应用多种药物（见表1），心室率仍在100-120次/分。

   表1 抗心律失常药物应用情况一览表

3.用药问题

目前用药中的问题包括：（1）房扑的治疗：患者术后多次于专科医院就诊，已使用多种药物，疗效欠佳，目前身体及心理状况均不太愿意再次接受射频消融术，更倾向于药物治疗，应如何规范应用抗心律失常药物？（2）抗凝/抗栓药物的使用：患者为瓣膜成形术后房扑，有抗凝适应证，同时也是冠心病、旁路移植术后，需要口服抗血小板药物，但患者在服药期间有自发性出血，且压迫较长时间才止血，抗凝/抗栓药物应如何选择？联合应用氯吡格雷+华法林应多长时间？如何监测病情和调整用药？

4.医师点评

根据上述病史描述，本病例诊断明确，多次心电图显示瓣膜成形术后发作持续房扑，目前治疗的难点第一是针对房扑合并冠心病，预防卒中时抗凝/抗栓药物的选择，这也是本例患者治疗的核心难点；第二是针对心房扑动节律/心室率的处理。下面就这两方面内容进行讨论：

房扑和房颤一样是卒中的独立危险因素，对于不能恢复窦律的房扑患者同样需要根据患者的卒中风险评估决定是否需要抗凝治疗。本例患者高龄大于75岁，合并有高血压、血管疾病，CHA₂DS₂-VASc评分4分，存在着高危的卒中风险，需要接受抗凝药物的长期治疗。患者的HAS-BLEED评分3分，服用抗凝药物存在出血的高危风险；此外患者合并冠心病、旁路移植术后，对冠状动脉和移植血管的保护需要长期的抗血栓治疗，抗栓药物和抗凝药物的合用会进一步增加出血风险。因此患者的抗凝/抗栓药物治疗策略是难点，需慎重选择。

从预防卒中的角度，房扑和房颤一样需要应用华法林或新型口服抗凝药物（NOAC）抗凝治疗，可明显减少卒中事件、改善患者预后，所以长期的抗凝治疗必不可少。药物选择方面因为患者合并严重的瓣膜病，美国AHA/ACC/HRS发布的《2019心房颤动患者管理指南更新》¹指出，合并轻度二尖瓣狭窄、二尖瓣成形或生物瓣置换术后的房颤归属于非瓣膜性房颤的范畴，可以选择新型抗凝药物（达比加群/利伐沙班）。有研究发现部分瓣膜修补、瓣膜成形、生物瓣置换术后的房颤患者，应用新型抗凝药物较华法林减少了卒中以及系统性栓塞的发生率。但目前相关研究纳入的此类患者普遍偏少，需要更多研究来评价NOAC在此类房颤患者中预防卒中的有效性和安全性。本例患者瓣膜病变严重（二尖瓣后叶脱垂伴腱索断裂，二尖瓣关闭不全，二尖瓣成形术后），因此药物首选还是对瓣膜病房颤患者明确有效的经典抗凝药物-华法林。

冠状动脉旁路移植术后应尽早启动抗血小板治疗，《2016中国冠状动脉旁路移植术后二级预防专家共识》²建议可以于冠脉旁路移植术后启动疗程12个月的双联抗血小板治疗（阿司匹林100mg/天＋替格瑞洛90mg 2次／天或阿司匹林100 mg/天＋氯吡格雷75mg/天）。考虑到患者因为房扑需要同时服用华法林，双联抗血小板治疗无疑会大大增加患者出血的风险。

《冠状动脉旁路移植术围术期抗血小板治疗专家共识》³指出，对于非瓣膜性房颤的冠脉搭桥患者应先评价栓塞风险，必要时予以华法林抗凝同时联用阿司匹林，同时应用华法林及阿司匹林时应密切注意消化道出血风险，加用胃黏膜保护药物。这类患者由于华法林是终身使用，不推荐使用双联抗血小板治疗。对于合并置入生物瓣或瓣膜成形术的患者，应在术后前3个月应用华法林抗凝，同时加用抗血小板药物，如果有必要可以考虑加用双联抗血小板治疗，但三联治疗的时间不应超过3个月，同时应加用质子泵抑制剂或H₂受体拮抗剂。应当维持INR于相对低的水平2.0～2.5，密切注意出血表现。对于高出血风险的患者不推荐使用三联治疗。本例患者接受冠脉旁路移植术已有4个月，目前可以继续采取华法林+氯吡格雷双联治疗，将INR控制在相对低的水平2.0～2.5。对于病史中出现的舌尖局部出血，局部出血止住可以继续服药观察。

必须注意的是，本例患者HAS-BLEED评分3分，单用抗凝药物就属于出血高危，联合氯吡格雷出血风险进一步增加。研究证实房颤患者90％以上的血栓来源于左心耳，通过封堵/切除左心耳可以达到预防缺血性脑卒中的目的。2019中国《左心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件目前的认识和建议》4推荐，外科左心耳结扎/切除的适应证包括：①不能接受抗凝或存在抗凝禁忌证的房颤患者；②接受外科房颤治疗的患者；③不能耐受房颤外科治疗或拒绝消融治疗的房颤患者。因此本例如果用药期间发生严重出血或INR数值波动，在预防卒中措施上可以考虑采取外科微创左心耳切除/结扎术+长期服用氯吡格雷。

本例患者合并冠心病，旁路移植术后，选择的桥血管除了乳内动脉以外，还包括了大隐静脉。《2016中国冠状动脉旁路移植术后二级预防专家共识》²指出对于旁路移植术术后早期不同疗程（3～12个月）的双联抗血小板可以提高静脉旁路血管的通畅率。而长期抗血小板治疗二级预防策略推荐阿司匹林75～100 mg/天。临床研究证实对于阿司匹林不耐受或过敏的患者，单用氯吡格雷75 mg/天长期维持也是可行的方案。因此本例患者推荐长期的抗凝/抗栓方案为：华法林+氯吡格雷终身服用，INR控制在2.0～2.5。

房扑的治疗常包括直流电复律、抗心律失常药物、抗凝和导管消融。本例患者为外科术后出现的房扑，可以预测为外科术后围绕手术瘢痕折返机制的房扑首选导管消融治疗。本例患者拒绝射频手术，治疗过程中房扑的心室率应用多种药物控制欠佳。对于该患者针对房扑仍然存在选择复律还是长期控制心室率的不同治疗策略。为避免房扑持续发作引起的心脏重构、心功能恶化等不良影响，临床治疗中仍首选节律控制，窦律的维持可使得合并房扑的心衰患者的心房收缩与心室收缩重新协同，提高心脏泵功能。

和房颤的复律要求一样，房扑发作时间超过48小时的患者在复律前应使用抗凝治疗至少3周。本例患者一直在接受华法林抗凝治疗，因此可以与患者本人及家属商量，征得同意后选择电复律或药物复律治疗，恢复窦律后应用β阻滞剂控制静息心率达标，长期监测能否维持窦性心律。《2016 ESC/EACTS心房颤动管理指南》⁵建议，同步直流电复律是非常有效的恢复窦律的方法。药物方面对于伴有缺血性或结构性心脏病的房颤患者来说，胺碘酮为药物复律的Ⅰ类推荐。本例患者曾应用胺碘酮治疗，具体用法、用量不详，效果欠佳，目前复律方法应首选直流电复律。其他的一些抗心律失常药物如氟卡尼、普罗帕酮、维那卡兰、伊布利特等对于伴有缺血性或结构性心脏病患者来说并不推荐。

如果患者不愿接受电复律或复律后房扑再次发作，不能维持窦律，不宜再强求恢复窦律，治疗上可应用药物控制心室率为主。心室率控制的目标心率为休息时心室率在60～70次／min，轻度活动时不超过90次／min。房扑患者长期心室率控制的常用药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂和强心苷类药物。如单一用药不能有效控制心室率，可考虑联合应用不同药物。

《2016 ESC/EACTS心房颤动管理指南》建议，对于左心室射血分数≥ 40% 的房颤患者，推荐选用β受体阻滞剂、地高辛或维拉帕米控制心室率。有限的证据表明，强心苷类药物如地高辛和洋地黄可控制心室率，且对病死率无明显影响。本例患者临床评价心脏功能良好，首选应用β阻滞剂。在既往治疗过程中已应用过美托洛尔，但用量不足，可以根据患者的心率情况，隔2-3天逐渐增加美托洛尔的剂量至达标心率。总体用量并不存在明显的上限。如果加用美托洛尔过程效果欠佳，可以考虑加用小剂量地高辛联合应用控制心室率。最后当使用药物无效时，房室结/希氏束消融可有效地控制心室率，但需要植入永久性起搏器。

基于以上分析，建议本例患者药物治疗策略为：

（1）长期口服华法林+氯吡格雷75毫克口服，一天一次，INR控制在2.0-2.5。

（2）外科处理策略中，如患者服药期间有严重出血或INR波动，可以考虑行微创左心耳结扎或切除术+长期服用氯吡格雷。

（3）建议患者接受一次直流电复律，复律后应用β阻滞剂控制窦律至目标心率；如不能行电复律，可将β阻滞剂逐渐加量至目标心率，效果不佳时可联用0.125mg地高辛口服，一天一次。

（4）建议不变药物：阿托伐他汀20毫克，每晚一次。根据病情酌情应用利尿剂，补充电解质。

（5）非药物治疗策略中，导管消融为优先选择。如不能恢复窦律且药物控制心室率无效时，建议房室结/希氏束消融+植入永久性起搏器。

参考文献

[1]Craig T. January, L. Samuel Wann, Hugh Calkins, et al. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. Circulation.2019;140:e125–e151.

[2]中国冠状动脉旁路移植术后二级预防专家共识组.中国冠状动脉旁路移植术后二级预防专家共识(2016版)[J].中华胸心血管外科杂志,2016,32(10):577-583. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-4497.2016.10.001.

[3]冠状动脉旁路移植术围术期抗血小板治疗共识专家组.冠状动脉旁路移植术围术期抗血小板治疗专家共识[J].中华胸心血管外科杂志,2016,32(1):1-8. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-4497.2016.01.001.

[4] 心房颤动防治专家组，左心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件：目前的认识和建议[J].中华心律失常杂志,2019,23(5):372-392.

[5]Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al.2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS: The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESCEndorsed by the European Stroke Organisation (ESO).Eur Heart J.2016,37:2893-2962.